Védőoltások és járványok

A koronavírus-járvány kapcsán manapság többet beszélünk a védőoltásokról, mint valaha, így aktuális és fontos körüljárnunk kicsit ezek tudományos és társadalmi hátterét. A védőoltások a betegség kezelése helyett azok megelőzését célul kitűző orvosi szemlélet, a preventív medicina legismertebb eszközei közé tartoznak. Védőoltások járultak hozzá a fekete himlő teljes felszámolásához, a korábban rettegett járványos gyermekbénulás szinte teljes felszámolásához, segítségükkel sikerült egy sor betegség előfordulását szórványos esetekre visszaszorítani, a torokgyíktól a kanyaróig.

A mostani koronavírus-járvány kapcsán is az elsőként felmerülő kérdések között volt, hogy vajon lehet-e, sikerül-e hatásos és biztonságos védőoltást kifejleszteni ellene. Ezzel a kérdéssel vette kezdetét egy egészen példátlan szellemi és anyagi erőforrásokat mozgósító folyamat, mind tudományos kutatási, mind ipari fejlesztési szempontból, melynek végén ma már egyre biztosabbak lehetünk a kérdésre adott válaszban.

Mielőtt azonban a konkrét feladatot és az eredményeket megvizsgáljuk, érdemes pár szót szólni általában a védőoltásokról. Tágabb értelemben véve a védőoltás ősi kínai gyógymód: a 15. században már használták Kínában a variolációnak nevezett eljárást a fekete himlő elleni védekezésben. Ennek az a lényege, hogy a védendő személyt szándékosan megfertőzték himlővel: himlős személy sebéből vettek kaparékot, amit a védendő személy beszippantott, vagy az ujjai közti bőrredőn ejtett sebbe dörzsölték. Ezután természetesen ő is azonnal himlős lett – eddig ebben nincs semmi váratlan. Az izgalmas rész most következik: azt tapasztalták, hogy az ilyen módon kialakuló himlő halálozása lényegesen kisebb, mint a természetes himlőé, ennek ellenére az átvészelése a természetes himlő ellen is immunitást ad. Mindez elsősorban azzal magyarázható, hogy a kaparékot a legjobb állapotú esetektől vették, akit vélhetően a fekete himlő egy szoros rokon, de enyhébb változata támadt meg, így lényegében egy „gyengített” kórokozót juttattak az emberi szervezetbe, de a hasonlóság miatt ez is megfelelő volt a védettség kialakítására.

Az első szűkebb értelemben vett védőoltást 1796-ban fejlesztette ki Edward Jenner angol orvos. Jenner sok szempontból hasonló megoldással élt: nagyon enyhe lefolyású tehénhimlővel váltott ki védettséget a súlyos fekete himlő ellen. (Innen származik a név is, latinul a tehén vacca.) Ezt a védőoltást ma élő-gyengített kórokozós oltásnak neveznénk. Jenner oltóanyagának esetében a „gyengítést” az adta, hogy egy másik, rokon kórokozót használtak az oltásban, de ma már megoldható az is, hogy ugyanazt a kórokozót gyengítjük le. Az élő-gyengített kórokozós oltások működése érthető meg a legkönnyebben: a szervezetünk ugyanazzal vagy kellően hasonló kórokozóval találkozik, csak a gyengítés miatt nem fog komolyabb problémát okozni a leküzdése. Ugyanakkor mégiscsak le kell küzdenie, ezért az ehhez szükséges tudás, azaz az immunológiai memória így is létrejön, így amikor később újra találkozik a szervezet a kórokozóval, már nagyon gyorsan, a megbetegedés kialakulását megelőzve tud rá reagálni.

Nagyobb ugrást jelentett annak felfedezése, hogy az immunitás létrehozásához valójában az sem szükséges, hogy „életben” legyen a kórokozó. A 20. század legelején megalkották a szamárköhögés elleni oltás úgynevezett teljes sejtes változatát: ebben a betegséget okozó baktérium egésze benne van, csak épp nem élő formában, hanem valamilyen kezeléssel, például kémiai vagy hőhatással elölve. És a dolog így is működik, a trükk az, hogy bár a baktérium nem él, de az ellene kifejlesztendő immunválasz szempontjából szükséges „kulcskomponensei” – ezeket szokták antigénnek nevezni – az elölés után is megmaradnak. Az immunrendszer felismeri őket, választ ad rájuk és átmegy a szükséges tanulási folyamaton, kialakul a védettség. Ezt az oltástípust nevezzük elölt kórokozós oltásnak. Az elölt kórokozós oltások sok szempontból biztonságosabbak, és kevesebb velük szemben az ellenjavallat, ám általánosságban kevésbé robusztus immunitást adnak, így többször kell ismételni őket, immunválaszt fokozó segédanyagot kell hozzájuk adni stb.

A vakcinológia következő lépése már a 20. század második felére esik. Ekkor fedezték fel, hogy valójában az sem kell, hogy az egész kórokozó benne legyen az oltásban. A kórokozó antigénjei ugyanis nem egyenértékűek: van, amelyik fontos olyan értelemben, hogy az ellene kialakított immunitás védelmet ad a betegséggel szemben is (ezeket protektív antigénnek nevezzük), másoknak nincs ilyen hatásuk, megint mások pedig egyenesen mellékhatást okoznak, ha bevisszük őket (például lázzal reagál rájuk a szervezet). E logika mentén olyan oltóanyagokat is kifejlesztettek, amelyek a kórokozónak már csak egy darabkáját tartalmazzák: például a szamárköhögés több ezer antigénje közül csak azt a néhányat, amely a védettség szempontjából kulcsfontosságú (sejtmentes szamárköhögés elleni oltás), vagy akár csak egyetlenegy antigént, mint például a hepatitis B elleni oltásnál. És a dolog így is működőképesnek bizonyult!

A következő lépésekkel megérkezünk a mostani koronavírus-járvány kezeléséhez, mert bár az alábbi technikák nem most születtek meg, de ez az első példa a nagyléptékű alkalmazásukra. Ezek a vakcinák hasonlítanak a protektív antigént tartalmazó oltóanyagokhoz, csak épp a protektív antigén szervezetbe való bejuttatását sokkal „cselesebben” oldják meg.

Az egyik modern csapásirány a DNS/RNS vakcina. Az alapötlet a következő: fogjuk az antigént, ami jelen esetben tipikusan a koronavírus S-nek nevezett burokfehérjéje – ez az, amely a sejtekhez kapcsolja a vírust. (Azért ezt, mert azt reméljük, hogy az ez ellen kifejlesztett immunitás véd a betegséggel szemben is.) Az S egy fehérje, azaz egy olyan molekula, amelyben aminosavak vannak összekapcsolva, adott sorrendben. Ezt a sorrendet a vírus DNS-e kódolja, mert a DNS – jókora egyszerűsítéssel – nem más, mint aminosavak felsorolása sorrendben, mondhatjuk: fehérjék gyártási utasítása. Ismert a „kódkönyv”, amiből megtudható, hogy adott DNS milyen aminosavakat, és így milyen fehérjét kódolt, de ha ugyanerre fordítva nézünk rá, akkor meg tudjuk mondani, hogy melyik lesz az a DNS, ami a kérdéses fehérjét kódolja! A jó hír az, hogy a technológia ma már azt is lehetővé teszi, hogy ezen információ birtokában különösebb gond nélkül gyártsunk is laborban ilyen, épp az S fehérjét kódoló DNS-t. Elegendő ezt a DNS-t bejuttatni a szervezetbe, és rávenni a sejteket, hogy ennek alapján ugyanúgy termeljenek fehérjét, ahogy azt „üzemszerűen” teszik a szervezet saját DNS-e alapján. A másik lehetőség az RNS vakcina: itt a „DNS-ből fehérje” átalakítás egy közbenső lépését, az RNS-t használjuk; lényegében eggyel előkészítettebb formában adjuk be a szervezetnek a „fehérjegyártási utasításokat”. Ennek vannak bizonyos előnyei a DNS-vakcinákhoz képest (mindenekelőtt az, hogy – a DNS-sel szemben – az RNS-t nem kell magába a sejtmagba bejuttatni, ami egy sor alkalmazás-biztonsági aggályt megszüntet), de a fő kérdés itt is annak elérése, hogy a beadott RNS alapján meginduljon a fehérjetermelés. Láthatjuk tehát, hogy az alapelv itt is az, hogy egy protektív antigént bemutassunk az immunrendszernek, csak épp nem kívülről adjuk be, hanem az emberi sejtekkel, a „helyszínen” termeltetjük meg. (Természetesen a dolognak milliónyi kihívása és nehézsége van.)

Egy másik lehetséges támadási irányt a virális vektor alapú oltások jelentik. A biológiában „vektornak” nevezzük azokat a hordozókat, amelyekkel kívülről tudunk genetikai anyagot bevinni egy sejtbe. Ez a megoldás tulajdonképpen folytatja a DNS- és RNS-vakcináknál látott mintázatot, csak egy más típusú vektort használ: egy vírust. Mert mi egy vírus? Valami, ami bejut a szervezetbe, sejtekhez kapcsolódik, és ráveszi őket, hogy az ő genetikai információja alapján dolgozzanak (a sajátjuk helyett). Innen már látszik, mi a trükk: fogunk egy gyenge, betegséget nem okozó, adott esetben a szervezetben még szaporodni is képtelen vírust, és „meghekkeljük” olyan módon, hogy beépítjük a genetikai információjába a kifejezendő antigén kódját. Ezzel készen is vagyunk: a vírus bejut a szervezetbe, megfertőzi, de ártalmatlanul, csak épp közben elkezdi gyártani a bemutatandó antigént. Íme, a harmadik lehetőség arra, hogy ugyanazt a célt elérjük: a protektív antigén legyártatását a szervezettel. Természetesen itt is milliónyi kérdés merül fel (biztonsági téren, hogy a vektor ne tudjon elszabadulni, de fordítva, a hatásosság terén is, nehogy a vektort magát túl gyorsan elpusztítsa a szervezet immunrendszere).

A ma Magyarországon elérhető koronavírus elleni vakcinák a fent felsoroltakból három technológiát is használnak: a kínai Sinopharm elölt teljes kórokozós oltás, az orosz Szputnyik V és az AstraZeneca oltása vektorvakcina, végezetül a Moderna és a Pfizer/BioNTech oltóanyagai RNS-vakcinák.

De ne fussunk ennyire előre! A technológiából konkrét, alkalmazható oltásig eljutni akár több évtizedes folyamat is lehet, amelynek összköltsége sok milliárd dollárra is rúghat, és közel nem garantált a siker. 2020 nyarán még csak az látszott, hogy a gőzerővel beindult kutatási programok közül több előállította a kész, potenciálisan jó vakcinát – amit „csak” le kell tesztelni. Már ez a sebesség is bámulatos, amit több tényező tett lehetővé. Kezdjük ott, hogy az RNS-vakcináknál eleve is az volt az egyik legnagyobb ígéret, hogy ezzel a technológiával a korábbiakhoz képest nagyon gyorsan lehet adott kórokozóra oltást fejleszteni – de most derült ki először a gyakorlatban is, hogy ez valóban így van-e. Másrészt fontos volt a SARS-vakcinák tapasztalata – bár oltás ezekből a kutatásokból végül nem született, de nagyon sok hasznos tapasztalat igen. Az is érdekes, hogy miért nem született oltás: bár több cég nekiállt, végül megégették magukat, mert a SARS-járvány visszaszorulásával hirtelen eltűnt a nagy lelkesedés, és a finanszírozási forrás. A finanszírozásnak itt is kulcs szerepe van. A világ vezető országai eddig több mint 6 milliárd dollár értékben támogatták a koronavírus elleni védőoltások kifejlesztését; az elővásárlások és lekötött adagok révén további fejlesztési pénzhez jutottak a gyógyszergyárak. Ezek a korábban soha nem látott méretű források jelentősen felgyorsították a fejlesztést, de még mindig eltörpülnek a koronavírus okozta, már most sok ezer milliárd dollárra becsült globális gazdasági károkhoz képest.

A (látszólag) nagyon gyors fejlesztési idő egyesekben aggodalmat keltett az új RNS alapú oltások kapcsán. Abból a szempontból, hogy mennyire biztosan tudjuk, hogy egy vakcina hatásos, illetve biztonságos, egyetlen dolog számít: a tesztelés alapossága. (Egyetlen vakcina sem lett biztonságosabb vagy kevésbé biztonságos attól, hogy a tesztelés előtt sokáig kukucskáltak a mikroszkópba.) Márpedig ezeket a vakcinákat elképesztően nagy létszámú alanyon próbálták ki: az amerikai klinikai kutatás-regiszter szerint a történelemben valaha ott rögzített 10 legnagyobb létszámú klinikai kísérletéből 8 koronavírus elleni vakcina kutatása! Még a tízedik helyezett is több mint 30 ezer alanyt vont be. Az természetesen egy jogos ellenérv, hogy az utánkövetési idő nem volt hosszú, és így meg lehet kérdezni, hogy na, de honnan tudjuk, hogy 10 év múlva nem leszünk rákosak/meddők/halunk hirtelen szörnyet a vakcina egy eddig nem ismert mechanizmusú, hosszú távú következményeként, és csakugyan, ez empirikus alapon nem zárható ki, hiszen nincs 10 év tapasztalatunk oltás után. De ezzel az erővel vissza lehet kérdezni: és azt honnan tudjuk, hogy a – vakcina be nem adása miatt – elkapott és kiállt fertőzés egy eddig nem ismert mechanizmusú, hosszú távú következményeként nem következik be ilyen 10 év múlva? Arról pont ugyanannyira nincs 10 év tapasztalatunk…

A legfontosabb információkat tehát a tesztelés adja. De hogyan zajlik egy ilyen gyógyszervizsgálat? Kézenfekvőnek tűnik azt mondani, hogy hasonlítsunk össze oltottakat és nem oltottakat abból a szempontból, hogy hányan betegednek meg (ha a hatásosság érdekel minket), illetve hányaknál lép fel valamilyen panasz (ha a biztonságra vagyunk kíváncsiak). Ez elég természetes, de van egy rendkívül fontos csavar a történetben: nem azt kell garantálni, hogy az összehasonlított csoportok eltérjenek az oltottságban, hanem azt, hogy csak abban térjenek el. Ha ugyanis ez nem biztosított, például az oltottak egyúttal idősebbek, vagy pont hogy fiatalabbak, több vagy kevesebb köztük a férfi, más a társbetegségek aránya stb. akkor, még ha találunk is különbséget, nem tudhatjuk, hogy az tényleg az oltottság miatt van, vagy a vele együtt járó egyéb eltérés(ek) miatt. De hogyan lehet garantálni, hogy semmilyen tényezőben ne legyen szisztematikus eltérés? Egy megoldás van, ami univerzális: az, ha véletlenszerűen sorsoljuk az alanyokat oltott és nem oltott (kontroll) csoportokba! Azt, hogy adott tényezők szerint, például nemi vagy életkori összetételben ne legyen eltérés, könnyű garantálni, de mi van, ha más tényezőben lenne különbség a két csoport között? Mi van, ha olyanban, amire nem is gondolunk? A véletlenszerű besorolás, a randomizáció hatalmas ereje, hogy az oltáson kívül semmilyen tényezőben nem lesz szisztematikus különbség a csoportok között, azokban sem, amik eszünkbe sem jutnának! Persze egy sor dologra kell még figyelni, például arra, hogy az oltottság tudatában se legyen eltérés. Ezért a kontrollcsoportba kerülőknek is adni kell egy, a valódi oltástól megkülönböztethetetlen, de hatóanyagot nem tartalmazó, úgynevezett placebo-t, hogy az orvosok se tudják, hogy ki melyik csoportba tartozik stb. A klinikai gyógyszerfejlesztés legvégén, úgy szokták mondani: a hármas fázisban jellemzően ilyen kísérlettel vizsgálják a vakcina hatásosságát és biztonságosságát, több ezer, vagy – mint jelen esetben is láttuk – akár több tízezer alany bevonásával.

A vakcina hatásosságát általában relatív mutatóval mérik, tehát azt adják meg, hogy a megbetegedési kockázat hány százalékkal alacsonyabb az oltott csoportban, az oltatlanhoz képest. Ez a gyakorlatban is fontos: a 95 százalékos hatásosság nem azt jelenti, hogy 5 százalék esélyünk van megbetegedni oltottan. Ez egy népszerű tévhit, de gondoljunk bele, eleve lehetetlen, hogy igaz legyen: a megbetegedési kockázat attól is függ természetesen, hogy mennyi idő alatt értjük, így az nem lehet egy fix szám. Pont ezért jó a relatív mutató használata: ha a klinikai vizsgálat hosszabb lett volna, akkor több megbetegedés lett volna (mindkét csoportban), ám remélhetjük, hogy a relatív mutató ekkor is ugyanaz lett volna. Azaz: egy rövidebb vizsgálatból is kinyerhetjük azt az információt, ami a hosszabb távú viselkedését is megadja az oltóanyagnak.

A két RNS-oltás esetében 95 százalék körüli, az AstraZeneca és a Sinopharm vakcinájánál 80 százalék körüli hatásosságot mutattak a tünetes megbetegedés ellen két dózissal oltás után (a szükséges időt kivárva), a Szputnyik V vakcinánál 90 százalékot egy dózis után (két dózis utáni értéket nem közöltek az oroszok). A súlyos megbetegedés, pláne halálozás elleni hatásosságok természetesen még jobbak, de ezt nehéz pontosan lemérni, hiszen ilyenből kevés fordult elő a vizsgálatokban. Kaptunk adatokat arra vonatkozóan is, hogy egy oltás után mekkora a védettség, hogy a védettség mennyi idő alatt alakul ki, de egy nagyon fontos kérdésről nem tudtak nyilatkozni ezek a vizsgálatok: hogy az oltások mennyire védenek a tünetmentes fertőződés ellen. (Ez lehetetlen is lett volna, mivel a kísérletekben alapvetően csak a tüneteket mutató alanyokat tesztelték le.) Ez azért fontos, mert így „csak” azt tudjuk meg, hogy magát a beoltott alanyt mennyire védi az oltás, azt nem, hogy a megfertőződés és a kórokozó terjesztése ellen mennyire véd. Ez azért fontos, mert egy oltásnak csak akkor van közösségi immunitási hatása, azaz az oltottak akkor védik az immunológiai értelemben védetleneket is, ha a terjesztés ellen is védenek. Ekkor ugyanis, ha – a kórokozó fertőzőképességétől függő – kellően nagy arányban vannak a védettek, az megvédi a szoros értelemben véve védetleneket is, mivel ha csupa védettel érintkeznek, akkor nem lesz kitől elkapniuk a kórokozót, hiába is fogékonyak. Ezt szokás közösségi vagy szerencsétlen szóval nyáj-immunitásnak nevezni.

Mire jó és mire nem jó egy ilyen (kötelező) humán klinikai kísérlet? Hogy mire jó, azt láttuk: a randomizációnak köszönhetően ez szolgáltatja a legerősebb bizonyítékot az oltás okozati hatására, legyen szó akár a koronavírusos megbetegedések csökkenéséről, azaz a hatásosságról, akár egy mellékhatás gyakoribb előfordulásáról, azaz a biztonságról. Van azonban egy sor hátránya, hiányossága még így is az ilyen vizsgálatoknak: adott esetben a tízezres mintanagyság is lehet kicsi (minél nagyobb a mintanagyság, annál kisebb hatásokat lehet észrevenni, azaz a rendkívül ritka mellékhatásoknál vagy a ritkább végpontok, például halálozás elleni hatásosságnál fordulhat elő, hogy még ekkora mintanagyság mellett sem mérhető ki pontosan), az utánkövetési idő korlátozott, így a lassan változó hatás vagy lassan fellépő mellékhatások nem vizsgálhatóak, illetve a klinikai kísérletben részt vevő alanyok általában más összetételűek, például társbetegségek terén, mint az összpopuláció.

Pontosan ezért nagyon fontosak a törzskönyvezés után, a széleskörű használatból származó adatokat felhasználó kutatások. Itt természetesen nincs randomizáció (szokás emiatt ezeket kísérlet helyett megfigyeléses vizsgálatnak, népszerű nevén „való élet vizsgálatnak” nevezni), így a fent vázolt probléma mindig a fejünk felett lebeg: ha az oltottak el is térnek az oltatlanoktól, az biztosan az oltás miatt van, és nem attól, hogy az oltottak az oltás tényén kívül másban is eltérnek? Erre tökéletesen biztos válasz nincs, de rendelkezésre állnak biostatisztikai módszerek a probléma kezelésére; cserébe nagyon nagy mintanagyságok, hosszú utánkövetési idők, és valós összetételű betegek is vizsgálhatóak.

Ezek a vizsgálatok már mostanra egy sor rendkívül értékes információval szolgáltak: meghatározhatóvá vált a való életbeli hatásosság, ami jellemzően megerősítette a klinikai kísérletek eredményeit, a tünetmentes hordozás elleni védelemre nagyon biztató eredmények születtek (elsősorban a Pfizer vakcinájával), folyamatos vizsgálat tárgyát képezi az oltások adta védelem időbeli gyengülése, mely egyelőre nem kimutatható érdemben. Ide tartozik a különböző új variánsokkal szembeni védelem mérése is, melyet szintén törzskönyvezés utáni, megfigyeléses vizsgálattal kell végezni. (Az eddigi eredmények heterogének, esetről-esetre lehet csak megtárgyalni őket: a Pfizer például elég jól teljesített eddig minden variáns ellen, de ez nem feltétlenül általánosítható. Tegyük azt is hozzá, hogy az RNS-oltásokat a legegyszerűbb – gyártástechnikailag – átállítani egy másik variánsra.)

Szintén jól vizsgáztak a ritka mellékhatások kimutatására szolgáló oltásbiztonsági rendszerek: nagyon gyorsan sikerült megtalálni és példaértékűen megerősíteni az AstraZeneca oltásnál – rendkívül ritkán – előforduló speciális véralvadási zavart, jelenleg is folyamatban van az RNS-vakcinák okozta esetleges enyhe szívizomgyulladás okozati összefüggésének a kivizsgálása. (Ezek nehéz kérdések, hiszen a potenciális mellékhatások tipikusan előfordulnak oltás nélkül is. A média különösen érzékeny az ilyen „meghalt az oltás másnapján!” típusú történetekre, de gondoljunk bele: ha ezt a hírt önmagában gyanúsnak találjuk, akkor az egyetlen vakcina, ami nem lesz gyanús az, ami halhatatlanná tesz…)

Itt érdemes egy rendkívüli fontosságú kérdésre felhívni a figyelmet. Bár szoktak a köznyelvben az egyszerűség kedvéért úgy fogalmazni, de valójában nem létezik olyan, hogy „hatásos” meg „biztonságos” vakcina – ezek a fogalmak kizárólag összehasonlításban értelmezhetőek. Ez általában is így van minden gyógyszernél: egy kifejezetten durva mellékhatásokkal bíró gyógyszert is lehet racionálisan használni (ha egy biztosan halálhoz vezető állapotot nagy valószínűséggel meggyógyít), és egy nagyon enyhe mellékhatásokkal bíró szer alkalmazása is lehet értelmetlen (ha egy banális kórképen csak kicsit javít). Azaz: kizárólag kockázat/haszon mérlegelésnek, kizárólag az ebben való gondolkodásnak van értelme! Nézzük meg az AstraZeneca példáját: bár az előbb a „rendkívül ritkán előforduló” kitétel szerepelt a mellékhatásánál, fiatalok esetében (ahol a koronavírus kockázata is lényegesen kisebb – legalábbis magára az alanyra nézve!) és/vagy nagyon visszaszorult járvány esetén akár még ez is megfordíthatja a mérleget. Ez is felhívja tehát a figyelmet, hogy a kockázat/haszon mérleg, mint a tudásunk általában, nem egy kőbe vésett, statikus dolog, hanem folyamatosan frissítenünk kell a legfrissebb eredmények szerint.

Csak ezzel, az objektív, tényekre alapozott, tudományos hozzáállással hozhatjuk meg a legjobb döntéseket az orvosi kérdésekben, és nekünk, mérnököknek, biostatisztikusoknak folyamatosan azon kell dolgoznunk, hogy a lehető legjobb minőségű adatokat állítsuk elő, és segítsük azok megfelelő értékelését, társadalmi kommunikációját.